【摘要】1例63岁女性患者因肠道感染给予左氧氟沙星注射液0．5 g qd和甲硝唑注射液0．5 g bid静脉滴注，后因肾上腺素轴受抑制，使用氢化可的松注射液100 mg静脉滴注。输注约0．5 h，患者出现心率加快、呼吸困难、血压下降、意识模糊等休克的症状，伴全身皮肤潮红。经停用相应药物、纠正休克、补液及抗过敏治疗后，患者皮肤发红以及呼吸困难好转，血压恢复正常：氢化可的松注射液里含有约50％的乙醇，考虑患者已使用甲硝唑3 d，排除了其他疾病及药物因素，考虑很可能是氢化可的松注射液与甲硝唑发生了双硫仑样反应。
【关键词】双硫仑样反应，休克，氢化可的松，甲硝唑
1病例资料
患者女，63岁，主因“呕血4 d”于20l17年6月19日人院。患者4 d前无明显诱因出现呕鲜血，量约10 mL，无黑便、腹痛、腹胀、恶心、眩晕、黑噱等不适，当时未立即就医。3 d前清晨再次呕鲜血，量约200 mL，伴发热、黑噱、眩晕，无胸痛、腹痛、黑便，就诊于我院急诊，以“消化道出血”收人院。患者自发病来精神差，禁食禁水，睡眠尚可，体重未见明显变化。
既往高血压2年，规律服用硝苯地平缓释片1片qd，向压控制尚可。2年前脑m血，治疗后无后遗症。类风湿关节炎30余年，未正规治疗，长期服用“炎痛复康胶囊”及“全蝎蛇蚁”胶囊(具体成分及剂量不详)，疼痛可缓解，但双手、双足关节变形进行性加重。有输血史，无吸烟、饮酒史，既往对酒精不过敏。
入院检查：体温39．2℃，脉搏102次·min-1，呼吸20次·min-1，血压109／62 mmHg。血常规Hb59．O g·L-1，wBc 29．67×109·L-1伴核左移，RBc2．36×1012·L-1，PLT 258．0×109·L-1，Neu％63．7。神清语利，贫血貌，满月脸，表情痛苦。右手背及手腕处多处深紫色瘀斑，大小不等，大者约5 cm×4 cm。全身浅表淋巴结无肿大，呼吸急促，双肺呼吸音粗，未及干湿哕音，无胸膜摩擦音。腹软，右上腹、右下腹轻压痛，无反跳痛，腹部无包块，肝脾未触及，Mu叩hy氏征阴性。肠鸣音正常，4次·min-1。双手指关节、双足脚趾关节弯曲变形，呈爪样，关节活动受限。双下肢无浮肿。四肢肌力、肌张力未见异常。
人院即刻血气分析(鼻导管吸氧2 L·min-1)：pH 7．42，PC02 24 mmHg，P02 79 mmHg，HC03—1 5．6 mmoL·L-1，BE一8．9 mmoL·L-1，S02 96％，提示代偿性代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。凝血：INR 1．03，纤维蛋白原4．79 g·L-1，纤维蛋白降解产物3．7“g·m L-1，活化部分凝血活酶21．5 s，D．二聚体定量O．34¨g·m L-1。降钙素原检测：0．79 ng·mL-1。风湿3项：抗链球菌溶血素O<25．0 Iu·mL-1，类风湿因子66．4 Iu·mL-1，C反应蛋白11．7 mg·dL-1。抗环瓜氨酸多肽抗体104．5 u·mL-1。抗SS—A52抗体强阳性。粪便常规潜血阳性。胃镜检查：十二指肠球巨大溃疡A2期，ForrestⅡa，溃疡累及前壁、小弯、后壁，约5 cm×4 cm，周围黏膜充血水肿，底部可见再生上皮，溃疡中心可见1血管断端，周围覆黄苔，无活动出血，降部未见异常。初步诊断：上消化道出血，十二指肠球部溃疡伴出血，失血性贫血，重度类风湿性关节炎，慢性浅表性胃炎，高血压3级，很高危。入院后予禁食禁水、补液、质子泵抑制剂抑制胃酸、纠正低血压和酸中毒、左氧氟沙星注射液O．5 qd以及甲硝唑注射液0．5 g bid抗感染等治疗。因患者反复低血压状态，经充分补液、输血、抗感染、纠正酸中毒后无法缓解，考虑既往服用药物中可能含有糖皮质激素，不除外来诊后停用激素造成的皮质功能不全，于2017年6月21日测定皮质节律：8：00皮质醇3．2μg·dL一，促。肾上腺皮质激素21．1 pg·mL-1；16：00皮质醇3．9μg·dL-1，促肾上腺皮质激素27．4 pg·mL-1。
考虑患者长期自行服用抗类风湿关节炎药品，出现了cushing征面容，实验室检查存在垂体、肾上腺轴功能受抑制，建议出血停止后给予皮质激素替代治疗，于6月21日晚上予以氢化可的松注射液100 mg静脉滴注。用药大约0．5 h患者诉憋气，HR l 55 bpm，RR 3 5次·min-1，S02 l 00％，BP66／29 mmHg，心率呼吸增快，全身皮肤潮红，血气分析代谢性酸中毒。立即停用氢化可的松注射液，给予地塞米松5 mg静脉冲人，多巴胺20 mg后升压效果不明显，又以9 ug·kg-1·min-1静脉泵人，羟乙基淀粉350 mL扩容，氯化钠注射液500 mL补液，碳酸氢钠注射液200 mL纠正酸中毒，苯海拉明200 mg肌肉注射抗过敏，肾上腺素0．35 mg肌肉注射抗休克治疗。之后患者皮肤发红以及呼吸加快好转，血压恢复正常后将氢化可的松注射液改为强的松(上午15 mg，下午l 0 mg)口服替代治疗。
2分析与讨论
2．1不良反应分析
本例患者因消化道感染使用甲硝唑注射液未见异常，入院后因皮质功能不全使用氢化可的松注射液调节肾上腺轴功能。用药约0．5 h，患者出现心率呼吸加快、呼吸困难、血压下降、意识模糊过敏性休克的症状，伴全身皮肤潮红。经抗休克、补液、抗过敏及停用相应药物后上述症状缓解。氢化可的松注射液里含有约50％的乙醇，考虑患者已使用甲硝唑3 d，排除了其他疾病以及药物因素外，对不良反应的关联性评价，很可能是氢化可的松注射液与甲硝唑发生了双硫仑样反应。
甲硝唑[1一(2一羟乙基)一2一甲基一5一硝基咪唑]是硝基咪唑类的衍生物，具有抗厌氧原虫和厌氧菌的作用，可通过抑制乙醛脱氢酶的活性发生双硫仑样反应。查阅Micromedex数据库，甲硝唑与乙醇合用可能出现严重的相互作用，属于用药禁忌，发生双硫仑样反应的概率为0％～100％。甲硝唑注射液、口服片、阴道片与任何形式的乙醇摄入(包括含有乙醇的食物、饮料或制剂)均可能发生相互作用，另有1例31岁女性服用甲硝唑后因饮酒引起乙醛中毒，导致心律失常而死亡。既往研究指出血清中乙醛浓度高于35 mg·L-1(0．79 mmol·L-1)会发生乙醛中毒。考虑到本例患者代谢性酸中毒，可能影响乙醛的代谢，不排除为导致严重不良反应发生的危险因素之一。
2．2双硫仑样反应发生机制
双硫仑(二硫化四乙基秋兰姆)为橡胶的硫化催化剂，被人体微量吸收并饮酒后会引起出现面部潮红、心动过速等症状。1937年美国内科医生首次发现双硫仑可以用来治疗酒精滥用。双硫仑样反应(disul6ram．like reaction)又称戒酒硫样反应，作用机制与双硫仑反应机制类似，主要是特定药物因分子结构中含特殊基团(如头孢哌酮钠分子侧链含甲硫四氮唑，图1)与乙醇相互作用而抑制乙醇的代谢，导致人体出现乙醛增多的毒性作用和儿茶酚胺类物质减少引起的临床症状。轻者出现颜面潮红、心悸、胸闷、头痛、恶心，重者除上述症状外，还可能出现呼吸困难、心动过速、血压下降、烦躁不安、心电图ST-T段改变，甚至死亡的一组临床综合征。
使用有双硫仑样反应的药物后饮酒，可早在5 min即出现症状，一般多在30 min，少数在1h内出现双硫仑样反应。双硫仑样反应与使用药物的剂量、停药后的间隔时间和饮酒的量成正比，与饮酒种类关系不明确。当出现双硫仑样反应时，常持续2 h左右可逐渐缓解，重者可持续24 h或数天才能完全缓解。
2．3引起双硫仑样反应的因素
有些药物因化学结构与双硫仑类似，或其代谢物可以抑制单胺氧化酶，使酪胺在体内的代谢减少而蓄积，出现一系列类似双硫仑反应的症状，常见可能引起双硫仑样反应的药物包括头孢类抗生素，如头孢唑啉、头孢氨苄、头孢美唑、拉氧头孢、头孢他啶、头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、头孢噻肟以及头孢克肟等；硝基咪唑类，如甲硝唑、替硝唑及奥硝唑；其他抗微生物的药物，如呋喃唑酮、呋喃妥因、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素、琥乙红霉素、复方磺胺甲嗯唑、异烟肼及奎纳克林等；降糖药，如苯乙双胍、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪及胰岛素等；其他药物如华法林、异烟肼、硝酸甘油、奥美拉唑、水合氯醛及环丙孕酮等。
除了用药期间及停药后7～10 d不饮酒外，同时还要警惕含有乙醇的制剂，包括注射剂，如氢化可的松注射液、泼尼松龙注射液(醇型)，硝酸甘油注射液、去乙酰毛花苷注射液、洋地黄毒苷注射液、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液、盐酸溴己新注射液、细辛脑注射液、穿琥宁注射液、地西泮注射液、尼麦角林注射液、盐酸吡硫醇注射液、尼莫地平注射剂、依托泊苷注射液、紫杉醇注射液、多西他赛注射液、阿奇霉素注射液、氯霉素注射液、前列腺素E2注射液等；丹红化瘀口服液、左卡尼汀口服液、环孢素A口服溶液等口服液；藿香正气水、十滴水、正骨水等酊剂；欧龙马滴剂；国公酒、骨刺消痛液等酒剂；克林霉素擦剂以及乙醇(白酒、黄酒)用作外用擦浴、泡浴。由于不同厂家的制剂工艺不同，辅料及助溶剂不同，用药时应明确是否含有乙醇。
3双硫仑样反应的治疗
双硫仑样反应误诊率约为75％，约30％误诊为冠心病、7％误诊为心肌病、l 5％误诊为乙醇中毒、8％误诊为药物过敏、3．3％误诊为低血糖、3．3％误诊为心律失常、5％误诊为哮喘，也有误诊为脑血管病、食物中毒等。在紧急发生不能确诊的情况下应立即停用可疑药物，积极对症支持治疗。双硫仑样反应的实质是乙醇、乙醛等物质在体内蓄积，导致儿茶酚胺样物质减少，常规治疗是立即建立静脉通路，快速补液，纠正代谢性酸中毒，以利于乙醛的代谢和排泄，休克者给予血管活性药物如多巴胺等升压药，恶心、呕吐者可用胃复安，嗜睡、意识不清者可以给予纳洛酮治疗。
4总结
本例患者使用氢化可的松注射液和甲硝唑相互作用出现的双硫仑样反应，属于药物制剂选用不适宜导致的E级用药差错。在我国，用药差错监测工作还没有在全国范围内有效实施，用药差错的监测和干预已经成为不可回避和必须解决的问题，比如在HIS系统中嵌入药物相互作用信息库，对存在用药禁忌的医嘱进行拦截，或是用人工智能系统完善用药知识库，对医嘱进行前置审核，以避免用药差错。
医务人员应加强对双硫仑样反应的认识，应用可能引起双硫仑样反应的药物、以及含有乙醇制剂的药物时，应仔细询问患者近期饮酒史、特殊饮食史，避免用药过程中药源性双硫仑样反应的发生。药师或医生应交代患者或发放宣传册告知患者停药后7～10 d避免饮酒或食用含有酒精的食物。药品生产厂家有义务完善药品说明书，辅料含有乙醇应注明，并在说明书上警示双硫仑样反应的发生。
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