摘要：随着检测手段的不断精确，人们对疾病的认识逐渐加深，现在可以早期检测出一些疾病，使得过度治疗成为普遍现象。有的痰病或者肿瘤并不具有快速生长、恶化及转移的风险，却被早期切除甚至辅以更加侵袭性的治疗，给人们带来精神及心理上新的伤害，如甲状腺癌、前列腺癌、早期肺癌、导管原住癌等等。本文旨在总结常见的几种惰性病变／肿瘤，尤其是上皮起源的惰性病变，对其临床病理特征、病程及预后等方面做一简要归纳，希望能给病理医生的诊断及临床医生的治疗带来一定的提示意义，避免不必要的过度诊断和治疗。
关键词：惰性病变，甲状腺癌，前列腺癌，过度诊断，过度治疗
癌症是上皮起源的恶性肿瘤，涵盖了一系列的疾病，可以从无痛性肿块到快速生长的病变，从那些不经治疗会致命的高度恶性肿瘤，到具有极低风险度的惰性病变。随着日益敏感的检测方法的普及，很多癌症被早期检测出来，同时带来一系列的过度诊断和过度治疗问题。因此，我们提议对癌症的筛查和治疗进行一些变化，对惰性肿瘤和一些癌前病变使用新的术语。对那些即使不进行治疗也很少造成伤害的病变(目前仍被称为癌)及其前体病变，提出上皮起源的惰性病变(indolentlesionofepithelialorigin，IDLE)的术语
1常见的IDLE
常见的IDLE所谓IDLE，即是病程较长，临床上表现为基本不生长或生长的速度非常缓慢的病变，尽管这些病变有的被命名为癌。尸体解剖中这类肿瘤被发现的很多，说明这些病患是带瘤死亡而不是因瘤致死口]。常见的有以下几种肿瘤。
1．1甲状腺癌
甲状腺癌是惰性肿瘤的一个很好的例子。1975年至2009年，美国甲状腺癌的发病率几乎翻了三倍，但死亡率基本保持不变。20世纪80年代中期，超声和细针穿刺活检的快速发展增加了甲状腺癌的检出率，且增加的亚型几乎都是微小乳头状癌。芬兰的一项研究对无甲状腺疾病史的成年人进行穿刺活检，结果有36％的参与者被检测出甲状腺乳头状癌。尽管只有4％～7％的美国成年人具有明显的甲状腺结节，但约50％的人可通过超声检测出甲状腺结节。一位放射科医生曾提出是否到了“关闭超声波机器的时间”，因为那些触摸不到仅通过超声检测出的结节几乎都是惰性的。如果这些具有良好预后的病变被归类为IDLE，则广泛的筛查和有创的治疗可以得到一定的缓解。
1．2前列腺癌
前列腺癌可能是过度诊断和过度治疗中风险最大的肿瘤。在尸体解剖中，经常可以检测到前列腺肿瘤，老年男性患者患有惰性的前列腺癌的风险更高(可能50％～60％的60岁以下男性存在隐匿性癌风险)。通过重复的前列腺特异性抗原(PSA)的检测和多次穿刺活检，经常能检测到那些较小的、低级别的肿瘤"。这些肿瘤的恶性潜能较低，5年和lo年生存率可分别高达99％和97％。尽管如此，仍然有超过90％的肿瘤患者进行了手术切除或放射治疗，其中就有部分会产生治疗不良反应(性功能、尿道和胃肠道等方面的副作用)，继发恶性肿瘤的风险也相应增加，对肿瘤的监测及治疗成本也随之增加。所以，澳大利亚研究者提出：应该告知那些预期寿命不到7年的患者，对他们进行前列腺癌的筛查是无益的、甚至是有害的，只有那些预期生存时间大于10年的男性才可能会从筛查中获益。因此，新的认识是，PSA检测不建议用于那些预期存活时间不到7年的男性，因为曾有长达6年的监测都未发现筛查能降低死亡率。
1．3肺癌
肺癌是世界范围内癌症死亡的首要原因。大约70％的患者在诊断时已有局部的高级别肿瘤(Ⅲ期)或发生了转移(IV期)，其五年生存率不到10％。然而，I期和Ⅱ期患者的五年生存率是70％和40％，这个发现促使人们不断探寻早期检测的手段。关于肺癌筛查的相关报道显示早期筛查出的癌大多是惰性的，甚至一些被认为是侵袭性的病例，也有20％～25％是被过度诊断了。美国有一项肺癌筛查试验显示，与胸片相比，通过低剂量螺旋CT(LDCT)筛查出的肺癌死亡率降低了20％，而且，早期癌症的增加远远大于较晚期癌症患者的减少，在LDCT组中，直径1cm的结节是肺癌的几率仅为1．5％。通过筛查获得的益处与带来的危害相平衡才是合理的筛查，要让患者知道识别低风险病变、惰性肿瘤的益处和危害。
1．4浸润性乳腺癌
从1983年以来，浸润性乳腺癌的发生率突然增加，尤其是低度恶性的癌。通过对筛查结果的分析，人们已意识到惰性肿瘤的过度诊断问题，但这种过诊断的程度还有待确定。对筛查检测出的浸润性乳腺癌进行分子检测，发现高达30％的病例可能是极低风险度的，经过评估，这些癌有被归类为IDLE的机会。分子分型可避免不必要的化疗，但也可用于对切除后具有非常低或无转移风险的肿瘤进行分类，改变治疗方法，比如可对乳房切除术后的绝经后妇女行安全消除放射治疗，使许多妇女受益。减少过度诊断的策略包括提高活组织检查的阈值，降低筛查频率，将注意力集中在如何消除相应的肿瘤上，并开发更多基于风险评估的筛查方法。医生建议活检的大多数病变是良性的，如果低级别和中级别乳腺原位癌也不是筛查的重点，那么活检的数量将会明显减少。美国和其他大多数国家都建议，每隔一年筛查一次，就会降低假阳性病例的数量，而且也不会增加晚期癌症的风险。应制定基于风险评估的筛查方法，以处于危险状态的女性为制定依据。
1．5乳腺导管原位癌
乳腺导管原位癌可以通过局部切除进行治疗。然而，不经治疗的导管原位癌的自然病程尚不明了。有研究表明，只有小部分导管原位癌会进展到临床特征显著的浸润性癌。美国每年有近5万妇女被诊断出乳腺癌并接受治疗，其中约2万人进行了乳房切除术，而且越来越多的人选择双侧乳房切除术。统计的结果是浸润性癌的发病率并没有下降，用较新的分子标志物检查一组导管原位癌患者，发现其在5年内发生乳腺癌的风险(约2．5％)并不高于65岁以上的普通女性。此外，强有力的证据表明，大多数患者治疗乳腺导管原位癌对降低死亡率并没有明确的影响。
1．6癌前病变
所有的筛查基本上都可以检测出那些不产生明显后果的病变，其中有一些是癌前病变，且这些病变比侵袭性癌要多得多。如果这些病变的去除能减少癌的发生，那么对于癌前病变的这种筛查就是有意义的。例如对结肠和子宫颈的癌前病变的筛查相对于其他病变(例如乳腺癌，Barrett食管)就是比较成功的。因为许多结肠息肉和宫颈上皮内病变切除后减少了进展为结肠癌和宫颈癌的机会。重要的是，这些息肉和宫颈上皮内病变都不叫癌，所以我们也应改变其他一些癌前病变的术语，减轻临床对其进行干预的迫切性。比如放射科医生筛查后推荐的活组织检查，结果显示其中许多是良性或者是惰性的。对于这些几乎不会发展、也永远不会致命的良性病变给予癌前病变治疗，耗费了数十亿美元的巨资。
综上所述，对于某些部位的癌前病变，在早期筛查出来后(例如宫颈癌和结肠癌)发生癌变的几率的确会降低，但是有些癌症(例如乳腺癌和前列腺癌)的患病率则增加了。在乳腺癌和前列腺癌中，筛查并没有如期降低死亡率，或者消除这些局部病变。应该设置建议活检的更高阈值，在乳腺癌和肺癌筛查中发现低风险病变的几率就会大大降低。频繁筛查不一定都是有益的，对于许多IDLE，要意识到诊断延迟不太可能影响疾病的进展”。对于具有高度侵袭性乳腺癌(BRCAl)患病风险的患者，与筛查相比，更重要的是要制定有效的预防、治疗策略，挽救生命。在一些元痛性肿瘤中(例如Gleason评分为3+3或更低的前列腺癌患者)，筛查很可能没有实际上的益处，如果筛查出的疾病本身就不会进展甚至会自行退化，却进行了有创治疗，则筛查的净效果则是有害的。对于低度恶性潜能的病变，放射科医师应避免频繁给予建议活检的指令，因为活检会使这些病变的变化过程得不到更好的观察，也会带来过度诊断。筛查无疑是能检测到一些惰性肿瘤的，其中最常见的例子就是前列腺癌，乳腺癌以及肺癌的检测。惰性肿瘤可能占所有癌症的15％--75％，取决于发生的部位，不同的器官会发生不同的惰性肿瘤。筛查会导致癌症的过度诊断，如果意识不到就会直接导致过度治疗，从而降低了筛查的总体有效性。因为这些肿瘤几乎没有侵袭性，不应该称为癌。比如，将宫颈上皮内瘤变定义为低级别的病变，而不是恶性肿瘤，并对这类疾病进行随诊，就明显减少了手术量，且并未带来癌症发病率的增高。可见用于描述疾病的术语大大影响了对治疗的选择。
2IDLE的临床意义
具有恶性潜能的病变是比较常见的，筛查可以提醒临床注意到这些病变及其前驱病变的存在，但不可避免地也会导致过度治疗。对于癌症或那些高风险疾病的前体病变应该专门命名，而不应该武断使用带有“癌”的字眼，听到癌症一词时，大多数人会认为所患的疾病会快速进展、转移并导致死亡。其中，不乏有些医生也是这样认为的，并对其采取积极措施进行干预。然而，许多肿瘤并不具有迅速进展和致人死亡的生物学行为，因此需要新的指标来描述目前被称为癌症的这组异质性的疾病。对惰性疾病的筛查在逐渐增加，IDLE这个术语很有必要，对有些病变不应再使用癌症来定义。IDLE的使用能反映出疾病生物学功能上的变化，使临床医生改变风险评估，对活检与否能有更加明智的选择，既可以避免对患者的伤害，又能有效预防癌症的死亡。
关于过度诊断和过度治疗问题，笔者认为：(1)要意识到过度诊断的存在并且是很普遍的现象，根据癌症的类型，制定不同的筛查标准；(2)在适当的情况下，掌握IDLE的使用，以替代癌症一词；(3)为具有低度恶性或不能确定风险度的IDLE进行登记注册、继续观察；(4)通过降低那些不重要病变的检出率来减轻过度诊断；(5)提出如何应对癌症进展和预防的新概念。
肿瘤的生物学行为受发生器官、信号通路及其微环境的影响，也取决于运气、生长速度和瘤体对治疗敏感性的干预“。新兴的肿瘤发展模式表明，肿瘤微环境可能与肿瘤本身的遗传学一样重要甚至更为重要。癌前病变转变为癌的因素有赖于宿主的遗传易感性和器官微环境的支持。微环境可能是预防转移的良好靶标，有望替代目前用于去除任何恶性或恶性转化前细胞的方法。
3结论
我们阐述了IDLE的概念、临床意义，以及在实际工作中面临的问题及应对策略。为了减少广泛筛查带来的实质性伤害，并减少癌症诊断带来的总体负担，我们作为医务工作者应当意识到，我们面临的挑战是如何根据生物学行为重新定义癌症，在适当的时候使用IDLE等术语，进而相应地调整癌症筛查方案和治疗策略，以求最大限度地使个体患者和群体获益。
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