摘要目的：探讨补肾化痰活血法对肾阳虚型多囊卵巢综合征（PCOS）排卵障碍性不孕妇女子宫内膜容受性及促排卵的干预作用。方法：选取我院妇科收治的PCOS所致不孕妇女７８例，分两组每组３９例。对照组予氯米芬治疗，治疗组在此基础上予补肾化痰活血汤治疗，均治疗６个月经周期。检测血清生殖激素变化，应用彩色超声诊断仪检测子宫内膜发育以及卵泡发育情况，并随访６个月记录妊娠结局情况。结果：与治疗前相比，两组FSH、E２、P升高，LH降低。子宫动脉RI、PI降低，Vmax、Vmean无变化，子宫内膜厚度增厚。子宫内膜A型比例升高，卵巢体积、卵泡数目降低，主卵泡直径增大。与对照组相比，治疗组FSH、E２、P较高，LH较低，子宫动脉RI、PI较低，子宫内膜厚度较厚，子宫内膜A型比例较高，卵巢体积、卵泡数目较低，主卵泡直径较大，总有效率较高，临床妊娠率、生化妊娠率较高。结论：补肾化痰活血法治疗肾阳虚PCOS排卵障碍性不孕症，有助于卵泡发育及提高子宫内膜容受性。
主题词：多囊卵巢综合征／中西医结合疗法，补肾化痰活血法，肾阳虚证
目前，全球不孕约８亿人，发病率约５％～１５％。不孕症病因十分复杂，其中排卵障碍引起的不孕症约占１／４，多是由于多囊卵巢综合征（Polycysticovariansyndrome，PCOS）造成。近年来不孕症发病率明显上升，不仅影响女性生育，也影响病人精神情绪及家庭婚姻，引起医学界广泛重视，已成为世界生殖健康问题。研究发现PCOS发病与遗传因素、易感基因、环境因素以及代谢综合征等多方面均有关。现代医学关于PCOS发病病机尚未明确，因此缺乏特效药物，单纯应用促排卵药物治疗效果不佳。中医学认为POCS根本病机为肾虚血瘀，故补肾活血法实为治疗PCOS所致不孕的基本方法，补肾可活血，活血又助补肾，使肾阴阳得以化生。本研究应用补肾化痰活血法治疗肾阳虚型PCOS排卵障碍性不孕妇女，旨在探讨其对子宫内膜容受性以及排卵干预的作用，以期在本病治疗中进行新的探讨。
资料与方法
１一般资料收集２０１５年８月至２０１６年１０月我院妇科就诊的PCOS所致不孕妇女７８例，配偶均体健，精液常规及精子形态基本正常，夫妻性生活规律，根据随机数字表法，按照１∶１比例，分成对照组和治疗组，每组３９例。对照组：年龄２４～３４岁，平均（３０．８７±４．２４）岁；不孕时间２～６年，平均（３．６７±０．４６）年。治疗组：年龄２６～３６岁，平均（３１．４３±４．３６）岁；不孕时间３～７年，平均（３．８８±０．５２）年。两组妇女年龄、不孕病程比较，无统计学意义（P＞０．０５），两组具有可比性。
西医诊断参照２００３年鹿特丹会议的诊断标准：稀发排卵或无排卵；高雄激素临床表现和（或）高雄激素血症；卵巢多囊性改变。上述３项符合２项即可诊断。中医辨证参照《中医妇科学》、《中药新药临床研究指导原则》肾阳虚证标准。主症：畏寒，性欲减退或淡漠，腰膝酸软；次症：月经延期、量少或闭经，经色暗淡、经质稀薄，带下量多，面色晄白，小便清长，舌质淡胖，苔白，脉沉细弱。上述主症兼备２项，次症２项，并结合舌脉即可确诊。符合PCOS排卵障碍性不孕症诊断标准；中医辨证属肾阳虚证；年龄２４～３６岁已婚女性；性生活正常，男方生殖功能正常；均签署知情同意书。排除生殖系统器质性病变所致不孕症；输卵管解剖结构异常；卵巢功能早衰引起卵泡不发育；伴除外生殖系统外其他系统的严重原发性疾病或精神疾患；入选３个月前服用过激素等相关或拮抗作用药物；中药成分过敏；未按方案用药，或随访资料不全。
２治疗方法对照组予氯米芬（批准文号H２０１４０６８８），当月月经第５天口服５０mg／次，１次／d，持续服用５d停止用药，治疗３个月经周期为１个疗程，连续２个疗程。治疗组在上述基础上予中药补肾化痰活血汤，组方如下：熟地黄３０g，仙灵脾、补骨脂各２０g，皂角刺、山慈菇各１５g，山药、陈皮各１２g，香附、桃仁各１０g，上方加水煎煮１５０ml，分早中晚３次温服，经间停药，治疗６个月经周期。月经周期１２d开始B超检测卵泡，若卵泡直径＞１．８cm，宫颈评分≥８分，提示卵泡已成熟，即肌注HCG５０００～１００００U促发排卵，注射２４～４８h指导夫妻同房。
３疗效评价标准自然月经周期第２～３天或闭经期（B超未见优势卵泡）晨起空腹抽血，使用放射免疫法检测血清生殖激素：促卵泡激素（Folliclestimulatinghormone，FSH）、黄体生成素（Luteinizinghormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E２）、孕酮（Progesterone，P），试剂盒均购自CiasorinSPA公司。子宫内膜容受性：使用阿洛卡prosoundSSD‐α７彩色超声诊断仪，腔内探头型号为UST９１１８，频率为５～７．５MHz，子宫纵切面测量子宫内膜厚度，与宫颈长轴成４５°纵向扫描测定子宫动脉阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、收缩期峰流速（Vmax）、平均流速（Vmean）以及子宫内膜厚度、类型情况，所有血流至少连续显示３～５个心动周期，取２次测量平均值。子宫内膜形态分型采用Gonen等分型标准。卵巢排卵情况：行阴道超声检查，检测卵巢的卵泡数目以及主卵泡直径，并按椭圆法测量卵巢的体积。
治愈：治疗期间或１年内受孕；显效：生殖激素基本恢复正常，BBT双相、月经来潮；有效：生殖激素有所改善，BBT双相，但无排卵；无效：生殖激素无变化，BBT单相，闭经。总有效率＝（治愈例数＋显效例数＋有效例数）／总例数×１００％。妊娠结局：随访６个月，记录妊娠结局情况。临床妊娠：B超提示宫腔内孕囊、胚芽或胎心。生化妊娠：排卵泡后血HCG或尿HCG一度出现阳性后逐渐消退。异位妊娠：受精卵在子宫体腔意外着床。
４统计学方法采用SPSS１７．０软件行统计学分析，计量资料以（-x±s）表示，采用t检验，计数资料以例（％）表示，采用c２检验，等级资料以例（％）表示，采用秩和检验，以P＜０．０５有统计学意义。
５临床疗效治疗６个月经周期后，对照组治愈２（５．１３％）例，显效１０（２５．６４％）例，有效１６（４１．０３％）例，无效１１（２８．２１％）例，总有效率为７１．７９％（２８／３９）。治疗组治愈９（２３．０８％）例，显效１７（４３．５９％）例，有效８（２０．５１％）例，无效５（１２．８２％）例，总有效率为８７．１８％（３４／３９），比较有统计学意义（Z＝‐３．１８１，P＝０．００１），见表５。
讨论
PCOS是一种生殖功能障碍与代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，伴雄激素过多、慢性无排卵以及多囊卵巢形态，是育龄期妇女月经紊乱及不孕的常见原因。一直以来，PCOS发病机制至今尚未阐明。随着PCOS病因深入研究，近年来逐渐将PCOS发病机制研究重心转移至生物学层面，发现IGF‐１、APN、TNF‐α以及AMH等因子在PCOS发生发展中起关键作用。本病以卵巢功能异常为特征，其核心是高雄激素及卵巢多囊样改变。即使PCOS妇女排卵正常，其代谢也与健康人群存在差异。除稀发排卵或不排卵外，在促排卵周期中子宫内膜雌激素受体、孕激素受体表达异常，内膜容受性较差，也可能是不孕的原因。针对PCOS所致不孕症，现代医学常用孕激素、避孕药、达英‐３５等药物治疗，旨在调整月经周期、促进排卵、改善胰岛素抵抗等，虽促排卵见效快、排卵率高，但亦存在妊娠率低、流产率高等缺点，也易引起卵巢过度刺激征等并发症。选择安全有效的治疗方案对PCOS所致不孕，具有重要临床价值。
祖国医学并没有PCOS这一病名，其临床症状归属于“闭经”、“不孕”等范畴。《校注妇人良方》指出：“肾气全盛，冲任疏通，经血既盈，应时而下，否则不通也”，可见肾之于月经的重要性。卵子是生殖之精，其发育及成熟物质基础为肾阴，而肾阳是卵子生长及排出的内在动力。因此，肾虚是PCOS排卵障碍的根本原因。肾虚致瘀，引起气血瘀滞，壅滞冲任胞脉，使卵子难以排出，卵巢增大。同时，肾之阳气职司气化，水液精微失运，停聚成痰湿。因此，中医学认为PCOS所致不孕以肾虚为本，痰瘀互结为标，故治以“补肾化痰活血”为法。方中熟地黄、仙灵脾、补骨脂以及山药滋补肾经，具有温肾助阳、暖宫之效；肾精不足，冲任不充，血虚血瘀，故采用香附、桃仁以活血化瘀；皂角刺、山慈菇、陈皮具有祛痰化瘀功效，诸方共奏补肾化痰活血之功效。补肾中药中许多有雌激素样作用，对女性性腺轴有双向调节作用。而在补肾基础上加活血药物，促使卵巢局部血液循环，促进卵泡发育，从而诱发排卵。同时佐以化痰药能有效提高多毛、肥胖的疗效。研究已证实：补肾化痰活血法可通过影响卵巢局部因子来提高PCOS妇女的妊娠率。本研究发现，提示中药补肾化痰活血法是治疗肾阳虚型PCOS排卵障碍性不孕症有效方法。
PCOS发生与女性月经周期关系密切，尤其是月经周期不规律的青年女性发生PCOS可能性更大。下丘脑‐垂体‐卵巢轴失调、内分泌紊乱等是PCOS发病机理之一。LH持续性升高，使卵泡膜细胞增生，分泌大量雄激素，促使卵巢包膜纤维性增厚，而FSH释放不足，以致卵泡无法成熟而排卵，最终引起不孕。子宫内膜发育需要与优势卵泡发育、排卵同步，才具有胚胎植入能力，这种能力称为子宫内膜容受性。PCOS不孕机制与内分泌代谢紊乱、卵子及胚胎发育潜能受损、子宫内膜容受性降低等有关。胚胎着床是活化状态的胚泡与容受态的子宫内膜相互作用并进入子宫内膜的复杂生理过程，因此成功着床取决于胚泡的侵入能力以及子宫内膜容受性。Dechaud等认为，内膜类型、内膜厚度以及舒张期末血流联合指标能有效预测内膜容受性。研究发现，排卵期卵泡成熟，内膜≥９mm妇女受孕率明显高于７mm妇女，而内膜≤６mm被认为内膜发育不良。伴随子宫内膜从A型向B／C型转变，女性妊娠率逐渐下降，这与内膜厚度及容受性高低有关。本研究结果显示，治疗组内膜容受性以及排卵情况优于对照组，熟地、淫羊藿等补肾益精类药物具有雌激素样作用，通过调节性腺轴，促进卵巢及宫体生长发育，从而改善受孕环境；香附、桃仁、陈皮等活血行气之品可抑制机体血栓形成，降低血液高凝状态，改善子宫内膜微循环，促进内膜发育。补肾化痰活血法能促进内膜组织生长及维持正常容受性，并促使内膜类型向A型转化，更利于形成较佳的妊娠环境；同时调节内膜血流灌注，从而利于内膜肌层生长，为胚胎着床提供良好微环境。
综上，补肾化痰活血法能够调节内分泌、改善盆腔血液流变学以及微环境，促进卵巢、子宫供血，从而有效改善内环境，促进卵泡生长及发育，进而促进排卵，并对妊娠结局具有积极意义。
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